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Apesar do cenário repleto de desafios, os novos biomarcadores estão ampliando nossa visão sobre as populações de pacientes e os testes de biomarcadores permitem explorar as opções de tratamento personalizadas.
CLDN18.2= Claudina 18.2; FGFR2b= receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2b; HER2= receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2; MSI= instabilidade de microssatélites; PD-L1= ligante de morte programada 1.
UMA NECESSIDADE NÃO ATENDIDA
A taxa de sobrevida em 5 anos do CG metastático (CGm) é menor nos EUA*(~6%) em comparação com a taxa global† geral (≤10%).1-3
*18 áreas do SEER dos EUA (2011-2017), câncer gástrico avançado.2,3
†Dados de sobrevida global (2018), câncer gástrico em estágio IV.1
Para o Brasil, estima-se, para cada ano do triênio 2023-2025, 21.480 casos novos de câncer de estômago sendo 13.340 nos homens e 8.140 nas mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 12,63 a cada 100 mil homens e 7,36 a cada 100 mil mulheres2
Nos EUA, os pacientes com a doença avançada ao diagnóstico provavelmente terão um prognóstico ruim, pois menos de 50% recebem terapia de segunda linha para CGm.4,6
Mais de 1 milhão de novos casos de cânceres G/JGE foram diagnosticados no mundo inteiro em 2020, o que o torna o 5º câncer mais diagnosticado.5
Mais de 769.000 pessoas morreram no mundo inteiro em 2020 devido a cânceres G/JGE, o que o torna o 4º câncer mais letal.5
NOVOS BIOMARCADORES
ajudam a identificar os subgrupos de pacientes com câncer G/JGEm previamente indefinidos:
BIOMARCADORES ESTABELECIDOS
são utilizados nas decisões clínicas informadas:
A maioria dos biomarcadores pode ser detectada utilizando testes padrão, como Imunohistoquímica (IHQ), que são amplamente aceitos
NOVOS BIOMARCADORES
CLDN18.2:
IHQ16§
FGFR2b:
IHQ,NGS17,18§II
IIA IHQ detecta a superexpressão do FGFR2b; o NGS detecta a amplificação do gene do FGFR2 pelo ctDNA.17,18
BIOMARCADORES ESTABELECIDOS
PD-L1:
IHQ4§¶
HER2:
IHQ, ISH, NGS4,19§#
MSI/MMR:
PCR, NGS/IHQ4§
IHQ= imuno-histoquímica; ctDNA= DNA tumoral circulante; ISH= hibridização in-situ; MMR= reparo de incompatibilidade; NGS= sequenciamento de nova geração;
§A expressão utiliza os testes de IHQ e PCR;4,16,17 A amplificação utiliza os testes de ISH e NGS.4,18,19
¶Testes diagnósticos variáveis.20
#Outros métodos de ISH (FISH=ISH fluorescente; SISH= ISH por prata; CISH=ISH cromogênica; DDISH= ISH de dupla cor e dupla fusão).19
Os novos biomarcadores são altamente prevalentes entre os biomarcadores do câncer G/JGEm.
As estimativas da prevalência do biomarcador a partir de estudos selecionados estão relatadas abaixo. Os dados de prevalência podem variar entre os estudos devido a heterogeneidade tumoral, diferenças na população de pacientes, metodologia do teste, e testes diagnósticos utilizados.13,21a-23
NOVOS BIOMARCADORES
CLDN18.221a
(alta expressão)**
38,4%
FGFR2b22
(positivo)
30%
**Coloração 2+/3+ na IHQ em ≥75% das células tumorais.21a
BIOMARCADORES ESTABELECIDOS
PD-L123,24
(variável devido a múltiplos fatores)††
CPS ≥1: 67-73%
CPS ≥5: 29-31%
CPS ≥10: 16-18%
HER213
(positivo)
22%
MSI25
(MSI-high)
4%
CPS=Combined Positive Score.
††A prevalência do PD-L1 nos diferentes cortes do CPS ainda está sendo explorada. Os dados são de um ensaio randomizado controlado e de um estudo retrospectivo de registros médicos do mundo real.23,24
Linha do tempo das descobertas dos biomarcadores alvo26-30
Em 2021, a ASCO reconheceu o análise. molecular no câncer gastrointestinal como o Avanço do Ano.
CLDN18.2
As Claudinas são uma família de proteínas transmembrana7,29:
As Claudinas são um componente importante das junções oclusivas epiteliais e endoteliais, que estão envolvidas no controle do fluxo de moléculas entre as células.7-9
As Claudinas estão presentes em todo o corpo, mas duas isoformas específicas da CLDN18 estão localizadas em determinados tipos de tecido7,29:
Estudos pré-clínicos demonstraram que a CLDN18.2 pode se tornar mais exposta e acessível aos anticorpos conforme os tumores gástricos se desenvolvem.7,32,33
CONFINADA NO TECIDO SAUDÁVEL
Nas células epiteliais gástricas, normalmente a CLDN18.2 está oculta no complexo supramolecular da junção oclusiva.7,9,33
Ela atua para regular as propriedades de barreira seletivas e contribuir para a adesão epitelial entre células.7-10
EXPOSTA A ANTICORPOS NA TUMORIGÊNESE
A transformação maligna leva a rupturas de polaridade e perda da estrutura.32,33 Como resultado, a CLDN18.2 pode ficar mais exposta e acessível a anticorpos.7,32,33
RETIDA DURANTE A TRANSFORMAÇÃO
A presença da CLDN18.2 é mantida ao longo de toda a transformação maligna, tanto no sítio tumoral primário quando na doença metastática.7,32
Embora não esteja presente em tecidos saudáveis além das células epiteliais gástricas, a CLDN18.2 também pode estar superexpressa nos tumores de esôfago, pâncreas, pulmão e ovário.7
Enquanto aproximadamente 70% dos cânceres CG/JGEm expressam a CLDN18.2 (em qualquer nível), estudos recentes demonstram que aproximadamente 38,4% dos pacientes com câncer G/JGEm são CLDN18.2 positivos (alta expressão).21a
Poucos pacientes com câncer G/JGEm que são CLDN18.2+ (alta expressão) também têm teste positivo para outros biomarcadores.21b
Ao avaliar a relação entre a CLDN18.2 e outros biomarcadores, dados sugerem que há uma sobreposição limitada.
*A população do estudo foi limitada a 350 pacientes caucasianos com CG/JGEm, dos quais 117 pacientes apresentavam alta expressão da CLDN18.2. O FGFR2b não foi avaliado nesse estudo.
A CLDN18.2 é expressa em tumores do tipo difuso e intestinais.16
FGFR2b
A sinalização do FGFR desempenha um papel fundamental em muitos processos biológicos, mas também oferece informações importantes sobre como o câncer pode se desenvolver35,36
A positividade do FGFR2b pode ser observada em 30% dos cânceres G/JGEm.22
Positividade do FGFR2b: superexpressão (IHQ) e/ou amplificação do gene por ctDNA (NGS)
A detecção do FGFR2b pode ser feita com os seguintes testes17,18:
HER2
O HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2) é um receptor tirosina quinase que é superexpresso e/ou amplificado no câncer G/JGEm.11
O HER2 é um proto-oncogene que está envolvido nas vias de sinalização, o que leva a crescimento e diferenciação celular.19
A positividade do HER2 tem sido relatada em 22% dos cânceres G/JGE avançados.13
Positividade do HER2: superexpressão (IHQ+) e/ou amplificação do gene (FISH positivo)
A detecção do HER2 pode ser feita com IHQ, métodos de ISH e NGS e geralmente está mais associada aos tumores intestinais.4,13,19*
*A IHQ/ISH deve ser considerada primeiro, seguida das testagens de NGS adicionais conforme apropriado.4
MSI
A MSI está associada a instabilidade genômica e a maior suscetibilidade ao desenvolvimento de tumores.11
Os microssatélites são sequências repetidas de nucleotídeos no DNA.14
A MSI-H tem sido relatada em 4% dos cânceres de G/JGEm.25
A detecção da MSI/MMR normalmente é avaliada com vários métodos.4
PD-L1
O PD-L1 (ligante de morte programada 1) é uma proteína transmembrana que pode ser expressa em várias células tumorais e/ou células do sistema imunológico.40
A prevalência do PD-L1 tem sido relatada para diferentes valores de positividade em vários estudos.23,34*†:
*A população do estudo foi limitada a 592 pacientes com câncer localmente avançado ou câncer G/JGEm que apresentaram progressão da doença após a terapia de primeira linha com platina e fluoropirimidina.24
+O estudo analisou 56 amostras das biópsias naive de terapia de pacientes alemães com adenocarcinoma gástrico primariamente não-metastático.23
A expressão do PD-L1 é detectada utilizando IHQ.4
RESUMO
As diretrizes para o câncer G/JGEm apoiam o uso dos biomarcadores para ajudar a mapear o melhor caminho pra os pacientes.4,43
A testagem de biomarcadores fornece mais informações sobre os cânceres G/JGEm, conforme mais biomarcadores são descobertos.
*A IHQ/ISH deve ser considerada primeiro, seguida das testagens de NGS adicionais conforme apropriado.4
Conforme a pesquisa sobre biomarcadores avança, a nossa visão sobre a população de pacientes se expande, revelando mais informações sobre o cenário do câncer G/JGEm, o que auxilia as decisões clínicas informadas.
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REFERÊNCIAS
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Última atualização em 22 de agosto de 2022.
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